Kαρκίνος της ουροδόχου κύστεως: Σύγχρονη ανοσοθεραπεία

Ο ουροθηλιακός καρκίνος της ουροδόχου κύστης αποτελεί σημαντικό πρόβλημα παγκόσμιας υγείας με μισό εκατομμύριο νέα κρούσματα και 200.000 θανάτους ετησίως. Στη χώρα μας, υπολογίζεται ότι είναι ο 5^ος συχνότερος καρκίνος, με περίπου 5800 νέες διαγνώσεις σε ετήσια βάση (στοιχεία Globocan 2018) και 1500 θανάτους/ετησίως. Ο πλέον αναγνωρισμένος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη του καρκίνου της κύστεως είναι το κάπνισμα. Ένας χρόνιος καπνιστής έχει τριπλάσια πιθανότητα να διαγνωστεί με καρκίνο της κύστεως σε σχέση με κάποιον μη καπνιστή, ενώ φαίνεται πως το κάπνισμα προκαλεί πάνω από τους μισούς καρκίνους κύστεως ανεξαρτήτως φύλου. Το πρόβλημα αφορά κυρίως ασθενείς μεγαλύτερους των 55 ετών, με μέση ηλικία διάγνωσης τα 73 έτη.

Τα τελευταία χρόνια η σύγχρονη ανοσοθεραπεία με φάρμακα πού ονομάζονται αναστολείς σημείων ελέγχου (immune checkpoint inhibitors) αποτελεί βασική θεραπευτική επιλογή για πολλά νεοπλάσματα, μεταξύ των οποίων και ο καρκίνος της κύστεως. Ειδικότερα, η χορήγηση ανοσοθεραπείας με μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν συγκεκριμένους υποδοχείς που μπλοκάρουν το ανοσοποιητικό σύστημα (υποδοχέας PD1 ή ο συνδέτης PDL1), έδειξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ένα ποσοστό αυτών των ασθενών. Πιο συγκεκριμένα, ασθενείς με καρκίνο κύστεως που παρουσιάζουν επιδείνωση της νόσου μετά από χορήγηση κλασικής χημειοθεραπείας έχουν πλέον τη δυνατότητα να λάβουν ανοσοθεραπεία. Η Ατεζολιζουμάμπη είναι ο πρώτος ανοσοθεραπευτικός παράγοντας που έλαβε έγκριση στον καρκίνο της ουροδόχου κύστεως στις ΗΠΑ το 2016 και πλέον και στη χώρα μας έχουμε 3 εγκεκριμένα φάρμακα αυτής της κατηγορίας (Ατεζολιζουμάμπη, Πεμπρολιζουμάμπη, Νιβολουμάμπη).

Στην πλειονότητα των ασθενών με ουροθηλιακό καρκίνο, δηλαδή καρκίνο που προέρχεται από τα κύτταρα του ουροθηλίου που επικαλύπτουν τα τοιχώματα της κύστεως, η νόσος είναι επιφανειακή. Σε αυτούς τους όγκους που ονομάζονται μη-μυοδιηθητικοί, η αντιμετώπιση είναι κυρίως χειρουργική και περιλαμβάνει διουρηθρική εξαίρεση του όγκου από εξειδικευμένο ουρολόγο. Ωστόσο, σε κάποιες ανθεκτικές περιπτώσεις που η νόσος υποτροπιάζει μέσα στην κύστη μετά από ενδοκυστική έγχυση Bacillus Calmette-Guerin (BCG), η οριστική αντιμετώπιση γίνεται με ριζική κυστεκτομή που περιλαμβάνει αφαίρεση της κύστης και του προστάτη στους άνδρες και της κύστης, της μήτρας και τις ωοθήκες στις γυναίκες. Εντός του 2020, ο Αμερικανικός Οργανισμός Φαρμάκων (FDA), έδωσε έγκριση στον ανοσοθεραπευτικό παράγοντα Πεμπρολιζουμάμπη, για τη θεραπεία ασθενών με μη-μυοδιηθητικό καρκίνο κύστεως που δεν ανταποκρίνεται στο BCG και είτε δεν επιθυμούν, είτε λόγω συνοσηροτήτων δεν μπορούν να υποβληθούν σε ριζική κυστεκτομή. Έτσι, η χορήγηση ανοσοθεραπείας αποτελεί μια σημαντική εναλλακτική επιλογή έναντι του ριζικού χειρουργείου σε επιλεγμένους ασθενείς με υποτροπή μη-μυοδιηθητικού καρκίνου κύστεως.

Στις περιπτώσεις ασθενών με μυοδιηθητικό καρκίνο κύστεως, δηλαδή καρκίνο που διηθεί σε βάθος τον μυϊκό χιτώνα της κύστεως, η κυστεκτομή είναι η πλέον ριζική θεραπεία και συχνά διενεργείται μετά από εισαγωγική χημειοθεραπεία. Ενδιαφέρον έχει το γεγονός πως τα φάρμακα Ατεζολιζουμάμπη και Πεμπρολιζουμάμπη, όταν χορηγήθηκαν προεγχειρητικά σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή, είχαν συγκρίσιμα αποτελέσματα με την εισαγωγική χημειοθεραπεία και ενδεχομένως στο μέλλον να συμπεριληφθούν στον προεγχειρητικό θεραπευτικό αλγόριθμο αν εγκριθούν.

Οι ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο κύστεως για πολλές δεκαετίες αντιμετωπίζονταν αποκλειστικά και μόνο με χορήγηση ενδοφλέβιας χημειοθεραπείας. Η νόσος σε προχωρημένο στάδιο, δυστυχώς έχει πτωχή πρόγνωση, με 5ετή επιβίωση <15%. Oι συνδυασμοί χημειοθεραπειών με βάση τα πλατινούχα σκευάσματα (σισπλατίνη ή καρμποπλατίνη) αποτελούν θεραπεία εκλογής. Μέχρι σήμερα, η χορήγηση σισπλατίνης αποτελεί την πλέον αποτελεσματική χημειοθεραπεία, ωστόσο έχει κάποιους περιορισμούς όσον αφορά τη χορήγηση, κυρίως τη νεφρική λειτουργία των ασθενών, με αποτέλεσμα να μπορεί να χορηγηθεί μόνο στο 50% αυτών. Για τους μισούς ασθενείς που θεωρούνται ακατάλληλοι για χορήγηση σισπλατίνης, μια νέα επιλογή συστηματικής θεραπείας είναι η χορήγηση ανοσοθεραπείας είτε με Ατεζολιζουμάμπη είτε με Πεμπρολιζουμάμπη. Και τα 2 αυτά φάρμακα, έλαβαν τα τελευταία χρόνια έγκριση για θεραπεία 1^ης γραμμής προχωρημένου ουροθηλιακού καρκίνου σε ασθενείς με υψηλή έκφραση ενός παράγοντα που λέγεται PDL1. Έτσι, ασθενείς με έκφραση PDL1 >5% στα ανοσοκύτταρα του όγκου και CPS>10 μπορούν να λάβουν Ατεζολιζουμάμπη και Πεμπρολιζουμάμπη αντίστοιχα, αντί της χημειοθεραπείας με καρμποπλατίνη, με ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη συνολική επιβίωση. Επομένως και σε αυτήν την περίπτωση, η ανοσοθεραπεία αποτελεί εναλλακτική επιλογή έναντι της καθιερωμένης χημειοθεραπείας.

Το καλοκαίρι του 2020, μια νέα μελέτη έδειξε πως οι ασθενείς με προχωρημένη νόσο που ανταποκρίνονται στη χημειοθεραπεία 1^ης γραμμής με βάση τη σισπλατίνη ή την καρμποπλατίνη, έχουν σημαντικό όφελος όταν μετά τη χημειοθεραπεία, συνεχίσουν θεραπεία συντήρησης με ανοσοθεραπεία με Αβελουμάμπη. Έτσι, στην πλειοψηφία των ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία, εφόσον εγκριθεί η Αβελουμάμπη και στην Ευρώπη, θα μπορούμε να επιμηκύνουμε την επιβίωση χωρίς επιδείνωση της νόσου αλλά και τη συνολική επιβίωση προσθέτοντας την ανοσοθεραπεία μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας.

Στην παρούσα φάση η κλινική έρευνα στον προχωρημένο ουροθηλιακό καρκίνο επικεντρώνεται στους συνδυασμούς των διαφόρων θεραπειών. Υπάρχουν παραδείγματα από άλλα νεοπλάσματα, όπως π.χ τον καρκίνο του πνεύμονα, που οι συνδυασμοί ανοσοθεραπείας με κλασική χημειοθεραπεία έχουν πάρει έγκριση και πλέον αποτελούν την καθιερωμένη θεραπεία. Στον καρκίνο της κύστεως, πρόσφατη μελέτη έδειξε πως η προσθήκη της Ατεζολιζουμάμπης στη χημειοθεραπεία με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη ή καρμποπλατίνη προσφέρει όφελος στους ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο κύστεως καθώς παρατείνει την επιβίωση χωρίς επιδείνωση της νόσου. Η ανάλυση των δεδομένων της μελέτης συνεχίζεται και αναμένουμε τα τελικά αποτελέσματα της συνολικής επιβίωσης. Επιπλέον, η ανοσοθεραπεία έχει δείξει συνεργική δράση και με άλλα φάρμακα που αναμένεται να μας απασχολήσουν στο άμεσο μέλλον όπως η στοχευμένη θεραπεία για την προχωρημένη νόσο, αλλά και με την ακτινοθεραπεία για τον ουροθηλιακό καρκίνο που εντοπίζεται στην ουροδόχο κύστη.

Οι εξελίξεις στην Ογκολογία είναι καταιγιστικές και η μοντέρνα ανοσοθεραπεία με τα παραπάνω φάρμακα θεωρείται πλέον βασική θεραπευτική επιλογή και στον καρκίνο της κύστεως, ιδιαίτερα στην προχωρημένη νόσο, βελτιώνοντας τόσο την ποιότητα ζωής όσο και την επιβίωση των ασθενών.