Σκλήρυνση κατά πλάκας: Φάρμακο από δηλητήριο φιδιού γυρίζει πίσω το «ρολόι» της πάθησης

Η διαδικασία οδηγεί σε σοβαρά προβλήματα κίνησης, ισορροπίας αλλά και όρασης, ενώ οι ασθενείς μπορούν να καταλήξουν παράλυτοι και με μικρότερο προσδόκιμο ζωής.

Ερευνητές του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF) και της εταιρείας Contineum Therapeutics ανέπτυξαν ένα νέο φάρμακο το οποίο ωθεί τον οργανισμό να αντικαταστήσει τη μυελίνη που έχει χαθεί γύρω από τους νευρώνες ανοίγοντας τον δρόμο για αναστροφή των βλαβών που προκαλούνται εξαιτίας της πολλαπλής σκλήρυνσης.

Η νέα θεραπεία ονομάζεται PIPE-307 και στοχεύει έναν υποδοχέα σε συγκεκριμένα κύτταρα του εγκεφάλου τα οποία ωθούνται στο να μετατραπούν σε ολιγοδενδροκύτταρα που παράγουν μυελίνη. Συγκεκριμένα μόλις ο υποδοχέας αυτός μπλοκαριστεί, τα ολιγοδενδροκύτταρα τυλίγονται γύρω από τους νευράξονες προκειμένου να σχηματίσουν ένα νέο περίβλημα μυελίνης.

Για την ανάπτυξη του υποσχόμενου φαρμάκου προηγήθηκε δεκαετής έρευνα από τους επιστήμονες του UCSF Τζόνα Τσαν και Αρι Γκριν.

Ο Δρ. Τσαν, καθηγητής Νευρολογίας στο UCSF και κύριος συγγραφέας της νέας μελέτης, ηγήθηκε της ομάδας που το 2014 ανακάλυψε ότι ένα αντι-ισταμινικό φάρμακο που ονομάζεται κλεμαστίνη μπορεί να οδηγήσει σε επαναμυελίνωση.

Τα οφέλη της κλεμαστίνης ξεκινούν με την επίδρασή της στα πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδενδροκυττάρων (OPCs). Τα OPCs παραμένουν σε ύπνωση στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό έως ότου λάβουν το σήμα ότι υπάρχει τραυματισμένος ιστός. Τότε σπεύδουν στο σημείο και δίνουν γέννηση στα ολιγοδενδροκύτταρα, τα οποία παράγουν τη μυελίνη.

Τα νεύρα και η μυελίνη που τα περιβάλλει είναι άκρως δύσκολο να «επιδιορθωθούν» είτε λόγω της πολλαπλής σκλήρυνσης, είτε λόγω άνοιας ή τραυματισμού. Οι Γκριν και Τσαν διεξήγαγαν κλινική δοκιμή της κλεμαστίνης σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση η οποία στέφθηκε με επιτυχία – ήταν η πρώτη φορά που ένα φάρμακο φάνηκε να μπορεί να αποκαταστήσει (έστω σε κάποιον βαθμό) τη μυελίνη που χάνεται εξαιτίας της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Ωστόσο, παρότι το φάρμακο αποδείχθηκε ασφαλές για χρήση είχε μέτρια αποτελεσματικότητα.

«Η κλεμαστίνη δεν είναι ένα στοχευμένο φάρμακο με αποτέλεσμα να επιδρά σε πολλά και διαφορετικά μονοπάτια σήμανσης του οργανισμού» εξήγησε ο Δρ. Γκριν, επικεφαλής της Μονάδας Νευροανοσολογίας και Γλοιακής Βιολογίας στο Τμήμα Νευρολογίας του UCSF και έτερος κύριος συγγραφέας της μελέτης και πρόσθεσε: «Είδαμε όμως ότι η δράση αυτού του φαρμάκου στους μουσκαρινικούς υποδοχείς δείχνει τον δρόμο προς την επόμενη γενιά θεραπειών που θα αναστρέφουν τις βλάβες της πολλαπλής σκλήρυνσης».

Οι ερευνητές συνέχισαν να χρησιμοποιούν την κλεμαστίνη προκειμένου να κατανοήσουν καλύτερα τη θεραπευτική δράση της σε ό,τι αφορούσε την αναγέννηση της μυελίνης. Ανέπτυξαν έτσι μια σειρά εργαλείων για να παρακολουθήσουν την επαναμυελίνωση τόσο σε ζωικά μοντέλα της σκλήρυνσης κατά πλάκας όσο και σε ασθενείς με τη νόσο. Έδειξαν ότι τα οφέλη της κλεμαστίνης προέρχονται από την επαναμυελίνωση.

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν επίσης ότι τα οφέλη της κλεμαστίνης εμφανίζονται μετά από το μπλοκάρισμα ενός μόνο από τους πέντε μουσκαρινικούς υποδοχείς που ονομάζεται M1R. Ωστόσο το φάρμακο επιδρούσε και σε άλλους υποδοχείς, οπότε στόχος των ερευνητών έγινε το να επικεντρωθούν στο μπλοκάρισμα αποκλειστικώς του M1R.

Η εταιρεία Contineum Therapeutics ανέλαβε να δημιουργήσει το ιδανικό φάρμακο το οποίο θα στόχευε αποκλειστικά τον υποδοχέα-«κλειδί» M1R.

Για να γίνει όμως αποκλειστική στόχευση αυτού του υποδοχέα έπρεπε να αποκαλυφθεί πού ακριβώς βρισκόταν στον εγκέφαλο. Ο Πουν, βιολόγος στην Contineum, είδε ότι μια τοξίνη που εντοπίζεται στο δηλητήριο του «φονικού» πράσινου μάμπα και η οποία ονομάζεται ΜΤ7 θα έδειχνε την ακριβή θέση του υποδοχέα στον εγκέφαλο.

Με τη βοήθεια αυτής της τοξίνης ο Δρ. Πουν δημιούργησε μια μοριακή «ετικέτα» για τον M1R η οποία αποκάλυψε δακτυλίους OPCs τα οποία συγκεντρώνονταν γύρω από τη βλάβη σε μοντέλα ποντικών με πολλαπλή σκλήρυνση καθώς και σε ανθρώπινους ιστούς ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση.

Στη συνέχεια, ειδικοί στην ιατρική χημεία από την Contineum σχεδίασαν το πειραματικό φάρμακο PIPE-307 το οποίο και δοκίμασαν σε OPCs στο εργαστήριο αλλά και σε ζωικά μοντέλα. Όπως είδαν, το PIPE-307 μπλόκαρε τον υποδοχέα M1R πολύ καλύτερα από την κλεμαστίνη ενώ οδήγησε και τα OPCs στο να μετατραπούν σε ολιγοδενδροκύτταρα τα οποία άρχισαν να επαναμυελινώνουν τους γειτονικούς νευράξονες. Το φάρμακο φάνηκε επίσης ότι μπορούσε να διαπεράσει τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό.

Το σημαντικότερο όμως όλων ήταν ότι το PIPE-307 ανέστρεψε τις βλάβες της πολλαπλής σκλήρυνσης σε ποντίκια με τη νόσο.

Το 2021 το φάρμακο αυτό απέδειξε σε κλινική δοκιμή φάσης 1 την ασφάλειά του και αυτή τη στιγμή χορηγείται σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση σε δοκιμή φάσης 2.

Αν τα αποτελέσματα είναι θετικά θα αλλάξει το τοπίο της θεραπείας της πολλαπλής σκλήρυνσης. «Τώρα, με αυτό το φάρμακο, πιθανώς θα μπορέσουμε όχι μόνο να σταματήσουμε την εξέλιξη της νόσου αλλά να τη θεραπεύσουμε» κατέληξε ο Δρ. Γκριν.

Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο επιστημονικό περιοδικό Proceedings of the National Academy of Sciences.