Νόσος Πάρκινσον: Οι γονιδιακές παραλλαγές που αυξάνουν τον κίνδυνο

Η εκδήλωση της νόσου έχει συσχετιστεί με έναν συνδυασμό παραγόντων, δηλαδή με τη γήρανση, τις περιβαλλοντικές συνιστώσες και τα γονίδια.

Αρκετές μελέτες έχουν εντοπίσει κοινές και σπάνιες παραλλαγές της νόσου Πάρκινσον.

Δεδομένου ότι η γενετική συμβάλλει στους κινδύνους ανάπτυξης της νόσου Πάρκινσον, η ανάλυση των γονιδίων ενός ατόμου υποδεικνύει την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου.

Μεγάλης κλίμακας γενετική ανάλυση θα μπορούσε να βοηθήσει στην κατανόηση της επικράτησης των γενετικών παραγόντων που συνδέονται με τη νόσο Πάρκινσον
στο γενικό πληθυσμό.

Θα μπορούσε να εκτιμηθεί το ποσοστό των φορέων της παραλλαγής ή η διεισδυτικότητα μιας συγκεκριμένης γενετικής παραλλαγής.

Μια υψηλή διεισδυτικότητα υποδηλώνει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ μιας παραλλαγής και της νόσου, αυξάνοντας τις πιθανότητες εμφάνισης. Αντίθετα, η χαμηλή διεισδυτικότητα υποδηλώνει ότι άλλοι παράγοντες σχετίζονται περισσότερο με τις εκδηλώσεις της νόσου.

Η γενετική της νόσου μελετάται μέσω δύο προσεγγίσεων, δηλαδή, των μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) και της μονογονιδιακής νόσου.

Η μονογονιδιακή νόσος του Πάρκινσον είναι μια σπάνια πάθηση που αφορά τη μετάλλαξη ενός μόνο γονιδίου.

Μόνο ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με Πάρκινσον έχει αναπτύξει αυτόν τον τύπο της πάθησης. Γονίδια, όπως το SNCA, και το LRRK2, εμφανίζουν αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα, όπου ένα αντίγραφο ενός εκ των δύο αυτών γονιδίων από τον ένα γονέα μπορεί να εκφράσει τη νόσο.

Τα PINK1 και DJ-1 συνδέονται με αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα, όπου απαιτούνται και τα δύο αντίγραφα των γονιδίων, ένα από κάθε γονέα, για την έκφραση της νόσου.

Η GWAS βοηθά στον εντοπισμό πολυμορφισμών ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) που ενισχύουν τον κίνδυνο για την PD. Οι μελέτες αυτές παρέχουν μια ευρύτερη προοπτική για το γενετικό τοπίο της PD σε έναν πληθυσμό.

Η μελέτη συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) προσδιορίζει τις κοινές παραλλαγές με συχνότητα μικρού αλληλόμορφου (MAF) άνω του 5%. Μια προηγούμενη μεγάλης κλίμακας μελέτη προσδιόρισε 90 παραλλαγές κινδύνου. Οι παραλλαγές GBA1 και LRRK2 προσδιορίστηκαν ως ο πιο κοινός γενετικός παράγοντας υψηλού κινδύνου για τη συχνότητα εμφάνισης Πάρκινσον.

Δεδομένου ότι οι σπάνιες παραλλαγές σχετίζονται με ελαφρώς διαφορετικό φαινότυπο της νόσου Πάρκινσον, είναι σημαντικό να διεξαχθούν περισσότερες έρευνες για την καλύτερη κατανόησή τους.

Η νέα μελέτη αξιολόγησε μεταλλάξεις της νόσου Πάρκινσον από τη βάση δεδομένων ClinVar που περιλαμβάνει τρεις μεγάλες δοκιμές που συνδέονται με τη νόσο Πάρκινσον.

Συνολικά 3 εκατομμύρια άτομα εξετάστηκαν σε αυτή τη μελέτη, στόχος της οποίας ήταν η δημιουργία ενός καταλόγου παραλλαγών υψηλής και χαμηλής πιθανότητας για την νόσο Πάρκινσον, ο οποίος θα βοηθήσει τους ιατρούς να συστήσουν γενετικές εξετάσεις σε ασθενείς με υποψία Πάρκινσον.

Επιλέχθηκαν 669 γενετικές παραλλαγές για περαιτέρω μελέτες προκειμένου να αξιολογηθεί η συσχέτισή τους με την εκδήλωση της νόσου. Περίπου το 70% των παραλλαγών δεν παρουσίαζαν κλινική σημασία.

Ωστόσο, το 16,3% των υπόλοιπων 198 παραλλαγών ταξινομήθηκαν ως παθογόνες και/ή πιθανώς παθογόνες και το 12,3% ταξινομήθηκαν ως καλοήθεις ή πιθανώς καλοήθεις παραλλαγές. Πέντε παραλλαγές ταυτοποιήθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση Πάρκινσον.

Βρέθηκε ότι συνολικά 32 γονίδια ευθύνονται για 669 παραλλαγές. Εντοπίστηκαν πέντε γονίδια υψηλού κινδύνου και αιτιολογικά γονίδια, συγκεκριμένα τα PRKN p.R275W, LRRK2 p.G2019S, p.E365K, p.T408M και GBA1 p.N409S.

Επιπλέον, εντοπίστηκαν πέντε παραλλαγές που σχετίζονται ισχυρά με την επίπτωση της νόσου, οι οποίες είναι οι GBA1 p.R502C, p.R296Q, LRRK2 p.R1441H, p.L1795F και p.D179H.

Ένας μεγάλος αριθμός παραλλαγών που θεωρούνταν ότι σχετίζονταν με την νόσο Πάρκινσον ήταν απίθανο να αποτελούν αιτίες υψηλής διεισδυτικότητας. Αντίθετα, οι παραλλαγές αυτές θα μπορούσαν να είναι ασθενώς διεισδυτικές ή να έχουν υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας.

Η παρούσα μελέτη υποδεικνύει τον σημαντικό ρόλο των παραλλαγών στην εμφάνιση της νόσου, ιδίως των LRRK2 και GBA1.

Σε σύγκριση με τις παραλλαγές p.R1441H και p.G2019S, η LRRK2 p.L1795F έχει μελετηθεί λιγότερο. Ωστόσο, όλες αυτές οι παραλλαγές διαδραματίζουν σημαντικό βλαπτικό ρόλο σε ασθενείς με Πάρκινσον.

Πρόσφατη μελέτη έδειξε τη λειτουργική επίδραση αυτής της παραλλαγής που συνδέεται με την παθογένειά της. Ειδικότερα, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της GBA1 p.D179H και της PD με υψηλότερες αναλογίες odd (OR).

Τα νέα ευρήματα δεν επιβεβαιώνουν αυτά προηγούμενης μελέτης που έδειξε ότι έξι παραλλαγές είναι παθογόνες ή πιθανώς παθογόνες.

Παρόλο που η παρούσα μελέτη δεν βρήκε στοιχεία που να επιβεβαιώνουν τα προαναφερθέντα ευρήματα, οι εν λόγω παραλλαγές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και να ερμηνεύονται προσεκτικά στο μέλλον.

Συνοψίζοντας, η παρούσα μελέτη κατέληξε σε πέντε παραλλαγές που σχετίζονται ισχυρά με τη νόσο Πάρκινσον.

Αυτές οι παραλλαγές θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν με ακρίβεια για τον προσδιορισμό των κινδύνων Πάρκινσον για ένα άτομο.

Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στην επιστημονική επιθεώρηση NPJ Parkinson's Disease.