Μηχανισμός γονιδιακών μεταλλάξεων συνδέεται με τον αυτισμό και το Αλτσχάιμερ

Ένας μηχανισμός που προκαλεί αυτισμό, σχιζοφρένεια, Αλτσχάιμερ και άλλες παθήσεις και μοιράζεται με μεταλλάξεις στα γονίδια ADNP και SHANK3 έχει ανακαλυφθεί από ερευνητές του Πανεπιστημίου του Τελ Αβίβ που ανέπτυξαν ένα πειραματικό φάρμακο που διαπίστωσαν ότι είναι αποτελεσματικό σε ζωικά μοντέλα.

Το φάρμακο θα μπορούσε επίσης να είναι κατάλληλο για τη θεραπεία μιας σειράς σπάνιων συνδρόμων που επηρεάζουν τις λειτουργίες του εγκεφάλου, είπαν οι επιστήμονες. Επικεφαλής των ερευνητών ήταν η καθηγήτρια Illana Gozes από το Τμήμα Ανθρώπινης Μοριακής Γενετικής και Βιοχημείας της Ιατρικής Σχολής Sackler του TAU και της Σχολής Νευροεπιστήμης Sagol. Να σημειωθεί πως το πειραματικό φάρμακο, που ονομάζεται Davunetide, είχε προηγουμένως αναπτυχθεί στο εργαστήριό της.

Η εργασία, την οποία η ομάδα ονόμασε «επιστημονική ανακάλυψη», δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Μοριακή Ψυχιατρική με τίτλο αποκαλύπτοντας έναν θεμελιώδη κοινό μηχανισμό που βασίζεται στον αυτισμό.

Τα 100 γενετικά σύνδρομα που σχετίζονται με τον αυτισμό

«Ορισμένες περιπτώσεις αυτισμού προκαλούνται από μεταλλάξεις σε διάφορα γονίδια», δήλωσε η Gozes. «Σήμερα γνωρίζουμε περισσότερα από 100 γενετικά σύνδρομα που σχετίζονται με τον αυτισμό, 10 από τα οποία θεωρούνται σχετικά κοινά, αν και εξακολουθούν να είναι εξαιρετικά σπάνια. Στο εργαστήριό μας, εστιάζουμε κυρίως σε ένα από αυτά – το σύνδρομο ADNP [νευροπροστατευτική πρωτεΐνη που εξαρτάται από τη δραστηριότητα] – που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο ADNP, μια κατάσταση που προκαλεί μεγάλη ποικιλία συμπτωμάτων. Τα χαρακτηριστικά γνωρίσματά του είναι η διανοητική αναπηρία και η διαταραχή φάσματος αυτισμού, η οποία χαρακτηρίζεται από την εξασθενημένη επικοινωνία και την κοινωνική αλληλεπίδραση.»

Οι μεταλλάξεις διαταράσσουν τη λειτουργία της πρωτεΐνης ADNP, οδηγώντας σε δομικά ελαττώματα στον σκελετό των νευρώνων στον εγκέφαλο. Αυτές οι δύο μεταλλάξεις θεωρούνται υπεύθυνες για χιλιάδες περιπτώσεις αυτισμού σε όλο τον κόσμο.

Το σύνδρομο ADNP

Η χρόνια, εξουθενωτική μορφή αυτισμού που ονομάζεται σύνδρομο ADNP επηρεάζει περίπου 3.000 έως 5.000 ασθενείς σε όλο τον κόσμο ηλικίας ενός έως 17 ετών. Το φάρμακο Davunetide είναι κατοχυρωμένο με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας. Είναι ασφαλές, μη τοξικό και έχει ήδη δοκιμαστεί σε περισσότερους από 300 ενήλικες ασθενείς.

Δεδομένου ότι δεν υπάρχει θεραπεία για το σύνδρομο ADNP, το πειραματικό φάρμακο αναγνωρίστηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ως «ορφανό φάρμακο» και «σπάνιο παιδιατρικό φάρμακο» για μελλοντική θεραπεία του αναπτυξιακού συνδρόμου. Προστατεύεται από διπλώματα ευρεσιτεχνίας μέσω της Ramot, της εταιρείας μεταφοράς τεχνολογίας της TAU (Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ), και την αποκλειστική άδεια παραγωγής έχει η ATED Therapeutics Ltd.

Πώς έγινε η μελέτη

Αρχικά, οι ερευνητές έλαβαν κύτταρα από ασθενείς με σύνδρομο ADNP. Ανακάλυψαν ότι όταν η πρωτεΐνη ADNP είναι ελαττωματική, σχηματίζονται νευρώνες με ελαττωματικούς σκελετούς εξασθενώντας τις λειτουργίες του εγκεφάλου. Διαπίστωσαν επίσης ότι οι μεταλλάξεις ADNP λαμβάνουν διαφορετικές μορφές, μερικές από τις οποίες προκαλούν λιγότερη ζημιά.

Η Gozes, η οποία είναι επίσης διευθύντρια του Adams Super Center for Brain Studies στο TAU, δήλωσε ότι η ίδια και η ομάδα της ανακάλυψαν ότι σε ορισμένες μεταλλάξεις, ένα τμήμα που προστέθηκε στην πρωτεΐνη το προστατεύει και μειώνει τη βλάβη.

«Γνωρίζουμε ότι αυτή η ίδια θέση ελέγχου βρίσκεται στο SHANK3 - μια πρωτεΐνη που έχει μεταλλάξεις που σχετίζονται με τον αυτισμό και τη σχιζοφρένεια», εξήγησε. «Καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι η ικανότητα σύνδεσης με το SHANK3 και άλλες παρόμοιες πρωτεΐνες παρέχει κάποια προστασία από τις επιβλαβείς επιπτώσεις της μετάλλαξης».

Στο επόμενο στάδιο της μελέτης, οι ερευνητές βρήκαν πρόσθετες τοποθεσίες στην πρωτεΐνη ADNP που μπορούν να συνδεθούν με SHANK3 και παρόμοιες πρωτεΐνες. Μία από αυτές τις τοποθεσίες βρίσκεται στο NAP, ένα τμήμα του ADNP που αναπτύχθηκε με την αρωγή του φαρμάκου Davunetide στο εργαστήριό της. Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι η εκτεταμένη θεραπεία με το φάρμακό τους βελτίωσε σημαντικά τη συμπεριφορά των ζωικών μοντέλων με αυτισμό που προκλήθηκε από το SHANK3.

«Σε προηγούμενες μελέτες, δείξαμε ότι το Davunetide είναι αποτελεσματικό για τη θεραπεία μοντέλων συνδρόμου ADNP», κατέληξε η Gozes. «Η νέα μελέτη μάς έχει οδηγήσει να πιστεύουμε ότι μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματική στην περίπτωση του συνδρόμου Phelan McDermid, το οποίο προκαλείται από μια μετάλλαξη στο SHANK3, καθώς και άλλα σύνδρομα που προκαλούν αυτισμό μέσω του ίδιου μηχανισμού».