Οξεία μυελογενής λευχαιμία με μετάλλαξη: Έγκριση από την ΕΕ σε θεραπεία

Ειδικότερα η Novartis, ανακοίνωσε ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EΕ) ενέκρινε τη μιντοσταυρίνη για δύο ενδείξεις σε σπάνιους και δύσκολους στη θεραπεία καρκίνους.

Η μιντοσταυρίνη έλαβε έγκριση για χρήση σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία εφόδου δαουνορουβικίνης & κυταραβίνης και υψηλής δόσης κυταραβίνη ως χημειοθεραπεία σταθεροποίησης, επίσης για τους ασθενείς υπό πλήρη ανταπόκριση ως μονοθεραπεία συντήρησης, σε ενήλικες με νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) που είναι θετικοί στην μετάλλαξη FLT3. Δόθηκε επίσης έγκριση για χρήση ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ενηλίκων με επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση (ASM), συστηματική μαστοκυττάρωση με συνοδό αιματολογικό νεόπλασμα (SM-AHN) ή μαστοκυτταρική λευχαιμία (MCL)1.

Η έγκριση έπεται της θετικής γνωμοδότησης από την Επιτροπή για Φαρμακευτικά Προϊόντα Ανθρώπινης Χρήσης (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΑ) στις 20 Ιουλίου 2017 και ισχύει για το σύνολο των 28 κρατών μελών της Ε.Ε. και για την Ισλανδία, το Λιχτενστάιν και τη Νορβηγία. Η μιντοσταυρίνη αποτελεί την πρώτη και μοναδική στοχευμένη θεραπεία για την ΟΜΛ με μετάλλαξη του υποδοχέα της ομοιάζουσας με το FMS τυροσινική κινάση 3 (FLT3) και την μόνη θεραπεία για τρεις υπο-τύπους συστηματικής μαστοκυττάρωσης (ΣΜ), που συλλογικά είναι γνωστοί ως προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση, στην Ε.Ε., οι οποίοι στο σύνολό τους παρουσιάζουν περιορισμένο προσδόκιμο ζωής και ελάχιστες θεραπευτικές επιλογές. Η μιντοσταυρίνη συνιστά την πρώτη σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία των ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ με μετάλλαξη FLT3 σε περίοδο μεγαλύτερη των 25 ετών.

«Η Novartis είναι υπερήφανη που είναι σε θέση να προσφέρει τη μιντοσταυρίνη, ένα επαναστατικό φάρμακο, σε ασθενείς με σοβαρά και δυσίατα νοσήματα, όπου υπάρχουν ελάχιστες θεραπευτικές επιλογές», ανέφερε ο Bruno Strigini, CEO, Novartis Oncology. «Για τους ασθενείς με ΟΜΛ με μετάλλαξη FLT3, δεν είχε σημειωθεί σημαντική πρόοδος για διάστημα μεγαλύτερο των 25 ετών και με τη μιντοσταυρίνη έχουν πλέον ένα στοχευμένο φάρμακο που θα μπορούσε να επιμηκύνει σημαντικά την ζωή τους».

Για τη νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ με μετάλλαξη στον υποδοχέα FLT3, η έγκριση βασίζεται σε δεδομένα από τη μελέτη RATIFY (CALGB 10603 [Alliance]), η οποία διεξήχθη σε συνεργασία με τη Συμμαχία για Κλινικές Δοκιμές στην Ογκολογία και 13 διεθνείς ομάδες συνεργασίας. Η RATIFY είναι η μεγαλύτερη μελέτη μέχρι σήμερα σε ανθρώπους με αυτόν τον συγκεκριμένο τύπο ΟΜΛ και τα αποτελέσματα της δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο περιοδικό New England Journal of Medicine (NEJM). Η μελέτη κατέδειξε μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 23% με τη χορήγηση μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με την καθιερωμένη χημειοθεραπεία, εν συγκρίσει με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου (placebo) και καθιερωμένης χημειοθεραπείας.

Στη μελέτη RATIFY, οι πιο συνήθεις ανεπιθύμητες αντιδράσεις (επίπτωση μεγαλύτερη ή ίση με 30%) στο σκέλος της μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με καθιερωμένη χημειοθεραπεία ήταν εμπύρετος ουδετεροπενία, ναυτία, αποφολιδωτική δερματίτιδα, έμετος, κεφαλαλγίες, πετέχειες (μικρές ερυθρές κηλίδες στο δέρμα) και πυρεξία. Η συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3/4 (μεγαλύτερη ή ίση με 5%) ήταν η εμπύρετος ουδετεροπενία, η λεμφοπενία, οι μολύνσεις που σχετίζονταν με τη συσκευή, η αποφολιδωτική δερματίτιδα, η υπεργλυκαιμία και η ναυτία.

Για την προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση (ΣM), η έγκριση βασίζεται σε δύο ανοιχτές, πολυκεντρικές, μονού σκέλους μελέτες που περιλαμβάνουν τη μελέτη Φάσης ΙΙ (CPKC412D2201), τη μεγαλύτερη προοπτική μελέτη που έχει διεξαχθεί ποτέ σε αυτή τη σπάνια διαταραχή, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν επίσης στο περιοδικό NEJM5. Η αποτελεσματικότητα της μιντοσταυρίνης εξετάστηκε με χρήση των τροποποιημένων κριτηρίων Valent και οι ασθενείς έδειξαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, που ορίζεται ως μείζων ή μερική απόκριση, 59,6% (διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI], 48,6- 69,8%). Αξιολογήθηκε επίσης η αποτελεσματικότητα σε μια ανάλυση post-hoc με χρήση των κριτηρίων συναίνεσης της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας – Έρευνα και Θεραπεία των Μυοϋπερπλαστικών Νεοπλασμάτων και του Ευρωπαϊκού Δικτύου Αρμόδιου για την Μαστοκυττάρωση (IWG-MRT-ECNM) που δημοσιεύτηκαν το 2013 (n=113). Η αξιολόγηση αυτή υπολόγισε ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης 28,3% (Διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI], 20,2- 37,6).

Στην προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση, οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία, έμετος, διάρροια, περιφερικό οίδημα και κόπωση. Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 ήταν κόπωση, σηψαιμία, πνευμονία, εμπύρετος ουδετεροπενία και διάρροια.

Σχετικά με την ΟΜΛ

Η ΟΜΛ είναι η συνηθέστερη οξεία λευχαιμία, ή αιματολογικός καρκίνος, στους ενήλικες. Αντιστοιχεί σε ποσοστό περίπου 25% όλων των λευχαιμιών σε ενήλικες παγκοσμίως, με τα υψηλότερα ποσοστά επίπτωσης να εμφανίζονται στις Ηνωμένες Πολιτείες, στην Ευρώπη και στην Αυστραλία. Παρουσιάζει επίσης το χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης σε σύγκριση με όλες τις λευχαιμίες ενηλίκων.

Στην ΟΜΛ, τα λευκά αιμοσφαίρια δεν είναι ικανά να ωριμάσουν και αντ’ αυτού διαμορφώνουν μια συσσώρευση «βλαστών», που καταλαμβάνουν το χώρο από τα φυσιολογικά αιμοσφαίρια. Οι μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια, όπως το FLT3, εντοπίζονται σε πολλά περιστατικά της νόσου. Ο γενετικός έλεγχος για μεταλλάξεις στους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΟΜΛ μπορεί να βοηθήσει να καθοριστεί η πρόγνωση και οι ενδεχόμενες στρατηγικές θεραπείας.

Στην Ε.Ε., εκτιμάται ότι περισσότερα από 18.000 νέα περιστατικά ΟΜΛ διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο. Κατά προσέγγιση, ένα τρίτο των ασθενών με ΟΜΛ έχουν την γονιδιακή μετάλλαξη FLT3. Ο FLT3 είναι ένας τύπος υποδοχέα κυτταρικής επιφάνειας, ο οποίος παίζει ρόλο στην αύξηση του αριθμού ορισμένων αιμοσφαιρίων. Η γονιδιακή μετάλλαξη FLT3 μπορεί να οδηγήσει σε ταχύτερη εξέλιξη της νόσου, υψηλότερα ποσοστά υποτροπής και χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε σύγκριση με άλλες μορφές ΟΜΛ.

Σχετικά με την Προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση

Στην προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση, η ανεξέλεγκτη ανάπτυξη νεοπλασματικών μαστοκυττάρων προκαλεί οργανικές βλάβες (π.χ. ηπατική δυσλειτουργία), χαμηλό αριθμό αιμοσφαιρίων και απώλεια βάρους. Οι πάσχοντες από τη νόσο, πάσχουν επίσης από εξουθενωτικά συστημικά συμπτώματα όπως κνησμός (σοβαρή φαγούρα στο δέρμα) που προκαλείται από την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα, όπως ισταμίνη, στο αίμα.

Ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός των μαστοκυττάρων προκαλείται σε πολλούς ανθρώπους από μια μετάλλαξη του γονιδίου ΚΙΤ – η συνηθέστερη μετάλλαξη, κωδικοποίησης της υποκατάστασης D816V, εμφανίζεται κατά προσέγγιση στο 90% των ασθενών. Η μετάλλαξη του γονιδίου KIT καταλήγει στην ενεργοποίηση του ενζύμου KIT, το οποίο πυροδοτεί τον μη φυσιολογικό πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των μαστοκυττάρων.