Ηπατίτιδα Β: Η ιστορία μιας παλιάς ασθένειας

Η ιστορία της ηπατίτιδας Β είναι ουσιαστικά η ιστορία μιαςαρχαίας λοίμωξης, τόσο αρχαίας όσο του σύγχρονου ανθρώπου, του Homo sapiens.

Οι μελέτες για την προέλευση των παθογόνων έχουν ιδιαίτερησημασία αναφορικά με τη γνώση της μακρόχρονης αλληλεπίδρασης παθογόνου καιξενιστή.

Η γνώση αυτή μπορεί να αποβεί σημαντική για την κατανόηση μηχανισμώνανοσίας, την ανάπτυξη εμβολίων, αλλά και τη γνώση των παραμέτρων της επιδημίαςστο παρελθόν. Μέχρι σήμερα η προέλευση του ιού της Ηπατίτιδας Β (HBV) αναφορικάμε το πόσο παλιά είναι η επιδημία στον άνθρωπο, καθώς και από που προήλθε οHBV, παραμένουν ερωτήματα που δεν έχουν απαντηθεί επαρκώς.

Αναφορικά με τη χρονολογική προέλευση του HBV, από δεδομέναπροηγούμενων μελετών είχαν διατυπωθεί τρεις διαφορετικές θεωρίες: α) Ότι η HBVλοίμωξη προήλθε από το Νέο Κόσμο και η διασπορά της συνέβη στους υπόλοιπουςανθρώπους τα τελευταία 400 έτη μετά την «ανακάλυψη» της Αμερικής από τουςΕυρωπαίους, β) H διασπορά της HBV λοίμωξης συνέβη παράλληλα με τη διασπορά τουσύγχρονου ανθρώπου (Homo sapiens) τα τελευταία περίπου 100 kya (kya: χιλια χρόνια πριν) και γ) ότι η ΗBV λοίμωξη έχει εξελιχθείπαράλληλα με τα πρωτεύοντα τα τελευταία 10-35 εκατομμύρια έτη.

Σε μια πρόσφατη μελέτη εκτιμήσαμε τη χρονολογική προέλευσητης HBV λοίμωξης στον άνθρωπο συσχετίζοντας δεδομένα της εξελικτικής ιστορίαςτου παθογόνου και την αντίστοιχη του σύγχρονου ανθρώπου [1]. Βασιζόμενοι σεπαρατηρήσεις ότι: α) η χρόνια ηπατίτιδα Β έχει υψηλό επιπολασμό (3%-35%) στουςπερισσότερους γηγενείς πληθυσμούς ανά την υφήλιο, β) ο ιός παρουσιάζει τημεγαλύτερη γενετική ετερογένεια στους Αβορίγινες της Αυστραλίας, γ) η διασποράτου HBV στη Λ. Αμερική σχετίζεται με την εθνικότητα του ξενιστή, δ)συγκεκριμένοι γονότυποι HBV (F/H) εντοπίζονται μόνο στους γηγενείς της Αμερικήςκαι ε) οτι στελέχη HBV από γηγενείς ανά την υφήλιο (Αρκτικός, Ινδονησία,Ειρηνικός) σχηματίζουν ξεχωριστές ομάδες HBV διατυπώσαμε την υπόθεση ότι ο ιόςHBV έχει ακολουθήσει την πορεία εξάπλωσης του σύγχρονου ανθρώπου (Homosapiens).

Η υπόθεση αυτή ελέγχθηκε με μεθόδους φυλοδυναμικής καιβρέθηκε ότι αποτελεί την πιο πιθανή εξήγηση για την προέλευση του HBV, γιατίπροβλέπει με ακρίβεια γνωστές ημερομηνίες για τη διασπορά του σύγχρονουανθρώπου ανά την υφήλιο. Συγκεκριμένα, τεκμηριώθηκε ότι ο HBV έχει ακολουθήσειτη διασπορά του σύγχρονου ανθρώπου. Η χρονολόγηση του HBV εκτιμήθηκε τοδιάστημα 33,6 – 47,1 ka και συμφωνεί με τη χρονολόγηση της διασποράς τωνανθρώπων εκτός Αφρικής (Out of Africa). Η διασπορά του HBV παρουσιάζει πολλές ομοιότητες με τηναντίστοιχη του ανθρώπου. Για παράδειγμα, η χρονολογική προέλευση του γονότυπουC (26,2 ka), το οποίο αποτελεί τον κυρίαρχο υπότυπο στην Α. Ασία, Πολυνησία καιΑυστραλία, είναι παρόμοια με τη χρονολόγηση του διαχωρισμού του ανθρώπου της Α.Ασίας και Αυστραλίας (~30ka). Τα αποτελέσματά μας ήταν επίσης συμβατά με τηνταυτοποίηση HBV από μούμια στην Κορέα του 16ου αιώνα [2]. Η αλληλουχία απόμούμια δεν είχε χαρακτηριστικά «αρχαίας» αλληλουχίας σε σχέση με τις υπόλοιπεςπου μελετήσαμε, υποδεικνύοντας έτσι την μακρά ιστορία της HBV λοίμωξης στονάνθρωπο.

Επιπλέον, η χρονική περίοδος της μεγαλύτερης αύξησης τηςεπιδημίας HBV βρέθηκε ότι συμπίπτει με την εκθετική αύξηση του πληθυσμού τωνσύγχρονων ανθρώπων, η οποία συνέβη πριν περίπου 5,0 ka. Η περίοδος αυτή(Ολόκαινος) χαρακτηρίζεται από την εξάπλωση της γεωργίας και της κτηνοτροφίαςανά την υφήλιο.

Παράλληλα, βάσει του προτεινόμενου μοντέλου για τηνπροέλευση του HBV, τεκμηριώσαμε ότι η μετάδοση της HBV λοίμωξης στο γίββωνα,τον ουρακοτάγκο και τον χιμπαντζή συνέβη από τον άνθρωπο τουλάχιστον πριν 12,86,9 και 8,2 ka, αντίστοιχα.

Δεδομένου του προτεινόμενου μοντέλου μας για τη μακρά πορείασυνεξέλιξης του ιού με τον σύγχρονο άνθρωπο, παραμένει ερωτηματικό πώς οικλινικές εκδηλώσεις της HBV λοίμωξης παρέμειναν κρυφές για τόσο μεγάλο χρονικόδιάστημα. Η μόλυνση με τον ιό της ηπατίτιδας Β προκαλεί χρόνια λοίμωξη σεποσοστό 10% – 80%, ανάλογα με την ηλικία του μολυσμένου πληθυσμού. Επιπλέον,μεταξύ των ατόμων με χρόνια ηπατίτιδα Β, περίπου το 1% -14% διατρέχει κίνδυνοανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκίνου σε διάστημα 30 ετών. Τα παραπάνω δεδομέναεξηγούν την αρχαία συνύπαρξη του παθογόνου στον άνθρωπο, δεδομένου ότι ηδιάρκεια ζωής των ανθρώπων ήταν μικρότερη από 40 χρόνια, μέχρι πριν από 150-200έτη. Επιπλέον, ο HBV μπορεί να μεταδοθεί κάθετα ή οριζόντια (σεξουαλικά,παρεντερικά ή ενδοοικογενειακά), γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ιός HBV μπορεί ναείχε προκαλέσει εκτεταμένες επιδημίες στο παρελθόν.

Συμπερασματικά, η μελέτη μας χρησιμοποιώντας για πρώτη φοράμεθοδολογία με χρονική βαθμονόμηση από γεγονότα της διασποράς του σύγχρονουανθρώπου για τον HBV, έδειξε ότι το παθογόνο και ο ξενιστής συνυπάρχουν για έναχρονικό διάστημα τουλάχιστον 47,1 ka. Το μοντέλο μας υποδεικνύει ότι οι κύριεςταξινομικές ομάδες του HBV (γονότυποι και υπογονότυποι) είναι αποτέλεσμαγεγονότων διασποράς από μικρό αρχικό πληθυσμό (φαινόμενο ιδρυτή – foundereffect) του σύγχρονου ανθρώπου, γεγονότα που συνέβησαν μετά την έξοδό του απότην Αφρική (Out of Africa). Επίσης, η προέλευση της HBV λοίμωξης σε πρωτεύοντατου Παλαιού κόσμου (Old world) είναι το αποτέλεσμα διαφορετικών μεταδόσεων απόανθρώπους. Η παρούσα προσέγγιση μελέτης της ιστορίας αλληλεπίδρασης παθογόνουκαι ξενιστή θα μπορούσε να εφαρμοστεί για να αποσαφηνιστεί η προέλευση καιάλλων παθογόνων. Αποτελεί ενδιαφέρον ότι στο μεσοδιάστημα δημοσίευσης τηςμελέτης προέλευσης του HBV μελετήθηκε με παρόμοιο τρόπο και τεκμηριώθηκε ησυνεξέλιξη παθογόνου/ξενιστή για το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης [3].

Βιβλιογραφία

1. Paraskevis D, Magiorkinis G,Magiorkinis E, Ho SY, Belshaw R, Allain JP, Hatzakis A. Dating the origin anddispersal of hepatitis B virus infection in humans and primates. Hepatology.2013 Mar;57(3):908-16.

2. Kahila Bar-Gal G, Kim MJ, Klein A,Shin DH, Oh CS, Kim JW, Kim TH, Kim SB, Grant PR, Pappo O, Spigelman M, ShouvalD Tracing hepatitis B virus to the 16th century in a Korean mummy. Hepatology2012 Nov;56(5):1671-80.

3. Comas I, Coscolla M, Luo T, BorrellS, Holt KE, Kato-Maeda M, Parkhill J, Malla B, Berg S, Thwaites G, Yeboah-ManuD, Bothamley G, Mei J, Wei L, Bentley S, Harris SR, Niemann S, Diel R, AseffaA, Gao Q, Young D, Gagneux S. Out-of-Africa migration and Neolithic coexpansionof Mycobacterium tuberculosis with modern humans. Nat Genet. 2013 Oct;45(10):1176-82.

Δημήτρης Παρασκευής, Λέκτορας Επιδημιολογίας και ΠροληπτικήςΙατρικής

Εργαστήριο Υγιεινής Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής,

Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

Πηγή: ΚΕΕΛΠΝΟ, Σεπτέμβριος 2013