Γιατί οι πρωινές ώρες είναι επικίνδυνες για την καρδιά

Μια πιθανή εξήγηση ανακάλυψαν ερευνητές από το εργαστήριο του καθηγητή Gad Asher στο Τμήμα Βιομοριακών Επιστημών του Ινστιτούτου Επιστημών Weizmann.

Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι ένα βασικό συστατικό του κιρκάδιου ρυθμού μας -του 24ωρου εσωτερικού μοριακού ρολογιού που χτυπάει σε κάθε κύτταρο- ρυθμίζει την αντίδραση του οργανισμού στην έλλειψη οξυγόνου.

Αυτό το συστατικό, το οποίο υφίσταται αλλαγές κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας, θα μπορούσε να επηρεάσει τον χρόνο εμφάνισης των ασθενειών που επηρεάζονται από τον κύκλο του οξυγόνου του σώματος.

Ως πλάσματα που αναπνέουμε, η ικανότητά μας να αντιλαμβανόμαστε και να αντιδρούμε σε έλλειψη οξυγόνου, είναι τόσο ζωτικής σημασίας όσο και ο αέρας που αναπνέουμε. Το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής για το 2019 απονεμήθηκε σε τρεις ερευνητές που είχαν ανακαλύψει τον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα 1-άλφα (HIF-1α), την πρωτεΐνη-κλειδί που καθορίζει τον τρόπο με τον οποίο κάθε κύτταρο ανταποκρίνεται στην έλλειψη οξυγόνου.

Όσο υπάρχει άφθονο οξυγόνο, η πρωτεΐνη παραμένει ασταθής και διασπάται γρήγορα. Όταν όμως υπάρχει έλλειψη οξυγόνου, σταθεροποιείται, συσσωρεύεται και εισέρχεται στους πυρήνες των κυττάρων, όπου ενεργοποιεί πολυάριθμα γονίδια ζωτικής σημασίας για την αντίδραση στην έλλειψη οξυγόνου.

Αποδεικνύεται, ωστόσο, ότι ο HIF-1α δεν είναι ο μόνος παίκτης-κλειδί.

Στη νέα μελέτη που διεξήχθη στο εργαστήριο του Asher, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η πρωτεΐνη BMAL1, ένα βασικό συστατικό των κιρκάδιων ρολογιών μας, παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην αντίδραση του οργανισμού στην έλλειψη οξυγόνου και είναι απαραίτητη για τη σταθεροποίηση και την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης HIF-1α.

Η μελέτη υποδηλώνει επίσης ότι η BMAL1 είναι κάτι περισσότερο από μια απλή «ενίσχυση» και ότι παίζει ρόλο ανεξάρτητο από την HIF-1α στην ενεργοποίηση του οργανισμού για την αντιμετώπιση της έλλειψης οξυγόνου. Αυτά τα νέα ευρήματα θα μπορούσαν να εξηγήσουν γιατί η αντίδραση του οργανισμού στην έλλειψη οξυγόνου και η αντιμετώπισή του αλλάζουν κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας.

Πρωτεΐνη ημέρας, πρωτεΐνη νύχτας

Οι ερευνητές από το εργαστήριο του Asher, το οποίο εδώ και χρόνια μελετά τη σχέση μεταξύ του μεταβολισμού και των κιρκάδιων ρολογιών, είχαν ανακαλύψει ότι ο ηπατικός ιστός ανταποκρίνεται διαφορετικά στην έλλειψη οξυγόνου σε διαφορετικές ώρες της ημέρας.

Για να εμβαθύνουν στην κατανόηση της σχέσης μεταξύ του οξυγόνου, του ηπατικού ιστού και των κιρκάδιων ρυθμών, δημιούργησαν τρεις ομάδες γενετικά τροποποιημένων ποντικών που δεν μπορούσαν να παράγουν είτε τη μία είτε και τις δύο προαναφερθείσες πρωτεΐνες στον ηπατικό ιστό τους: Η πρώτη ομάδα δεν παρήγαγε την HIF-1α, την πρωτεΐνη που ρυθμίζει την απόκριση στην έλλειψη οξυγόνου, η δεύτερη δεν παρήγαγε την BMAL1, το βασικό συστατικό του κιρκάδιου ρολογιού και η τρίτη δεν παρήγαγε καμία από τις δύο.

Στη συνέχεια οι ερευνητές εξέτασαν τι συνέβη σε κάθε ομάδα όταν μειώθηκαν τα επίπεδα οξυγόνου. Διαπίστωσαν ότι, ελλείψει BMAL1, η πρωτεΐνη HIF-1α δεν κατάφερε να συσσωρευτεί όπως συμβαίνει σε μια φυσιολογική απόκριση στην έλλειψη οξυγόνου.

Ανακάλυψαν επίσης ότι αυτές οι δύο πρωτεΐνες -ξεχωριστά και μαζί- είναι σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνες για την ενεργοποίηση της γενετικής απόκρισης που απαιτείται για την αντιμετώπιση της έλλειψης οξυγόνου.

«Ο μηχανισμός που ανακαλύψαμε, ο οποίος συνδυάζει και τις δύο πρωτεΐνες, είναι πιθανότατα ο κύριος μηχανισμός με τον οποίο τα θηλαστικά αντιμετωπίζουν την έλλειψη οξυγόνου», λέει ο Asher.

«Αυτά και άλλα ευρήματα μας βοήθησαν να κατανοήσουμε ότι το κιρκάδιο ρολόι όχι μόνο ανταποκρίνεται στην έλλειψη οξυγόνου, όπως ήταν ήδη γνωστό, αλλά ότι στην πραγματικότητα ενεργοποιεί τον μηχανισμό του οργανισμού για την αντιμετώπιση της έλλειψης οξυγόνου».

Οι επιστήμονες εξεπλάγησαν ιδιαίτερα όταν ανακάλυψαν ότι, σε αντίθεση με τα ποντίκια της ομάδας ελέγχου και εκείνα των οποίων ο ηπατικός ιστός δεν παρήγαγε μία από τις πρωτεΐνες, είτε την HIF-1α είτε την BMAL1, τα ποντίκια που στερούνταν και τις δύο αυτές πρωτεΐνες είχαν πολύ χαμηλά ποσοστά επιβίωσης σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου με τρόπο που εξαρτιόταν από τον χρόνο: Τα ποσοστά θνησιμότητάς τους ήταν υψηλά κατά τη διάρκεια της νύχτας, αλλά όχι υπό τις ίδιες συνθήκες κατά τη διάρκεια της ημέρας. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι ο συνδυασμός των HIF-1α και BMAL1 διαδραματίζει σημαντικό, χρονικά εξαρτώμενο ρόλο στην αντιμετώπιση της έλλειψης οξυγόνου.

«Γνωρίζουμε ότι η BMAL1 υφίσταται αλλαγές κατά τη διάρκεια του φυσικού κιρκάδιου κύκλου, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί τα ποσοστά θνησιμότητας ποικίλλουν κατά τη διάρκεια της ημέρας και ίσως επίσης γιατί οι ασθένειες που σχετίζονται με την έλλειψη οξυγόνου εξαρτώνται από τον χρόνο», λέει ο Asher.

Το επόμενο στάδιο της μελέτης ήταν να αποσαφηνιστεί η αιτία θανάτου στα ποντίκια εκείνα που είχαν τροποποιηθεί γενετικά ώστε να μην παράγουν καμία από τις δύο πρωτεΐνες στο συκώτι τους. Οι ερευνητές εξεπλάγησαν όταν ανακάλυψαν μόνο μια μικρή βλάβη στον ιστό, η οποία δεν ήταν αρκετή για να εξηγήσει από μόνη της τη θνησιμότητα.

Διαπίστωσαν επίσης ότι τα ποντίκια αυτά είχαν εξαρχής χαμηλά επίπεδα οξυγόνου στο αίμα, ακόμη και πριν εκτεθούν σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου. Τα ευρήματα αυτά οδήγησαν στην υποψία ότι η αιτία του θανάτου συνδεόταν με βλάβη στην ικανότητα των πνευμόνων να απορροφούν οξυγόνο και όχι με την αντίδραση του ήπατος στην έλλειψη οξυγόνου.

Πολλοί άνθρωποι με ηπατική νόσο, όλων των επιπέδων σοβαρότητας, αναπτύσσουν επίσης μια παθολογική κατάσταση που ονομάζεται ηπατοπνευμονικό σύνδρομο, κατά την οποία τα αιμοφόρα αγγεία στους πνεύμονες διαστέλλονται, οδηγώντας σε επιταχυνόμενη ροή αίματος στους πνεύμονες που μειώνει την ικανότητα απορρόφησης οξυγόνου.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν το ίδιο φαινόμενο σε ποντίκια που στερούνταν τόσο την HIF-1α όσο και την BMAL1 στο συκώτι τους. Τα ποντίκια αυτά χρησιμοποιούνται τώρα ως το πρώτο γενετικό ερευνητικό μοντέλο του είδους του για το ηπατοπνευμονικό σύνδρομο, σε μελέτες που μπορεί να ρίξουν φως στους μηχανισμούς που εμπλέκονται σε αυτή την κατάσταση.

«Εντοπίσαμε αυξημένη παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου στους πνεύμονες, η οποία προκαλεί διαστολή των αιμοφόρων αγγείων. Ως αποτέλεσμα, το αίμα ρέει στους πνεύμονες πολύ πιο γρήγορα και δεν παρέχει αποτελεσματικά οξυγόνο», προσθέτει ο Asher. «Δεν γνωρίζουμε ακόμη μέσω ποιων μηχανισμών η ηπατική βλάβη επηρεάζει τη λειτουργία των πνευμόνων, αλλά τα αρχικά ευρήματα από το γενετικό μοντέλο ποντικού μας υποδεικνύουν μια ενδιαφέρουσα ομάδα πρωτεϊνών που θα μπορούσαν να αποτελούν μέρος της επικοινωνίας μεταξύ του ήπατος και των πνευμόνων. Στα ποντίκια που ανέπτυξαν το ηπατοπνευμονικό σύνδρομο, η επικοινωνία αυτή διαταράχθηκε. Εάν αυτές οι πρωτεΐνες παράγονται και στους ανθρώπινους ασθενείς και πράγματι συνδέονται με το σύνδρομο, θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως στόχος για μια μελλοντική θεραπεία».

Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Cell Metabolism.