Τρόποι θεραπείας του προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα

Η εμφάνιση των αναστολέων σημείων ελέγχου PD-1 και PD-L1 και η χρήση τους είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με την κλασική χημειοθεραπεία, έχει αλλάξει το τοπίο θεραπείας του προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC), αλλά μόνο περίπου το 20% των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοθεραπεία θα είναι ζωντανοί στα 5 χρόνια^1,5.

Απαιτούνται λοιπόν και άλλες μέθοδοι θεραπείας για μεγάλο ποσοστό ασθενών που αναπτύσσουν εξέλιξη της νόσου μετά τη λήψη ανοσοθεραπείας, ειδικά σε αυτούς με ογκογόνες οδηγές - μεταλλάξεις.

Στην σημερινή ερευνητική ογκολογική δραστηριότητα υπάρχει ένας αυξανόμενος κατάλογος μοριακών βιοδεικτών στον προχωρημένο NSCLC που έχουν στοχευμένους αναστολείς, εγκεκριμένους τόσο από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) αλλά και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA).

Αυτοί οι στόχοι περιλαμβάνουν μεταλλάξεις του EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E, NTRK, RET, παράλειψη εξονίου 14 MET αλλά και KRAS G12C. Οι μεταλλάξεις KRAS αποτελούν περίπου το 30% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα, με τις μεταλλάξεις KRAS G12C να αντιπροσωπεύουν το 13% όλων των νεοδιαγνωσθέντων ΜΜΚΠ. Υπάρχει επί του παρόντος ένα εγκεκριμένο από τον FDA και EMA φάρμακο που στοχεύει τη μετάλλαξη KRAS G12C.

Πρόκειται για έναν εξαιρετικά εκλεκτικό αναστολέα του KRAS G12C που δυνητικά καταστέλλει τον γρήγορο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.

Το φάρμακο σχηματίζει έναν μη αναστρέψιμο, ομοιοπολικό δεσμό με το υπόλειμμα κυστεΐνης του KRAS G12C, κρατώντας την πρωτεΐνη στην ανενεργή της μορφή που εμποδίζει την ογκογόνο σηματοδότηση. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την απόπτωση μόνο σε καρκινικά κύτταρα KRAS G12C.

Η κλινική μελέτη, τα αποτελέσματα της οποίας έδωσαν την έγκριση στη χρήση του πρώτου KRAS G12C αναστολέα, αφορούσε σε 126 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό KRAS G12C - μεταλλαγμένο NSCLC που είχαν λάβει προηγούμενες θεραπείες (χημειοθεραπεία, ανοσοθεραπεία) - να λάβουν την από του στόματος αγωγή μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης. Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η διάρκεια ανταπόκρισης, το ποσοστό ελέγχου της νόσου, ο χρόνος έως την υποτροπή, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, η συνολική επιβίωση και η ασφάλεια. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου και η συνολική επιβίωση με τον αναστολέα ήταν 6,8 και 12,5 μήνες, αντίστοιχα³.

Αναφορικά με το προφίλ ασφάλειας, οι συνηθέστερα εμφανιζόμενες παρενέργειες ήταν η ναυτία, ο έμετος, η διάρροια, η κόπωση και η αύξηση των τιμών των ηπατικών ενζύμων. Οι παραπάνω παρενέργειες είχαν συνήθως βαθμό σοβαρότητας (grade) 1 και 2. Βασική δοσοπεριοριστική παρενέργεια ήταν κυρίως η ηπατοτοξικότητα, με τη δυνατότητα μείωσης δοσολογικών επιπέδων στα 480mg αλλά και τα 240 mg.

Να τονιστεί, τέλος, πως νέοι KRAS G12C αναστολείς δοκιμάζονται ερευνητικά, με κλινικό όφελος πέραν της παράτασης επιβίωσης ασθενών αλλά και την προστασία που μπορούν να προσφέρουν στους ασθενείς αναφορικά με την εμφάνιση εγκεφαλικών μεταστάσεων αλλά και τον έλεγχο αυτών.

Ιδιαίτερο κλινικό και ερευνητικό ενδιαφέρον υπάρχει τέλος για την ανάδειξη μηχανισμών αντίστασης σε αυτούς τους αναστολείς και πιθανούς συνδυασμούς θεραπευτικών μορίων για τη δυνατότητα να υπερκερασθούν αυτοί.

Μαρία Λύκκα
Παθολόγος Ογκολόγος
Αναπλ. Διευθύντρια Δ’ Ογκολογικής Κλινικής
Μονάδα Κλινικών Μελετών
Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center

1. Skoulidis F, Li BT, Govindan R, et al: Overall survival and exploratory subgroup analyses from the phase 2 CodeBreaK 100 trial evaluating sotorasib in pretreated KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer. 2021 ASCO Annual Meeting. Abstract 9003. Presented June 4, 2021.
2. Li BT, Skoulidis F, Falchook G, et al: CodeBreaK 100: Registrational phase 2 trial of sotorasib in KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer. 2020 World Conference on Lung Cancer. Abstract PS01.07. Presented January 30, 2021.
3. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al: Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med 384:2371-2381, 2021.
4. Ratain MJ, Lichter AS: Empowering the FDA to require dose optimization of all new oncology drugs. The ASCO Post. January 25, 2021.
5. Johnson M: Exciting new drugs in non-small cell lung cancer. 2022 Community Oncology Alliance Annual Meeting. Presented March 17, 2022.

GRC-NP-0223-80007